Regulación de la composición lipídica de la membrana celular cancerígena por NaCHOleate: efectos sobre la señalización celular y relevancia terapéutica en el glioma.
Esta revisión resume las bases celulares de los efectos del NaCHOleato (ácido 2-hidroxioleico; 2OHOA; Minerval) contra el glioma y otros tipos de tumores. NaCHOleate, activa la esfingomielina sintasa (SGMS) aumentando los niveles de esfingomielina (SM) y diacilglicerol (DAG) de la membrana celular junto con reducciones de fosfatidiletanolamina (PE) y fosfatidilcolina (PC).
Los aumentos en los niveles de membrana del propio NaCHOleato y del DAG inducen una translocación y sobreexpresión de la proteína cinasa C (PKC) y las subsiguientes reducciones de la Ciclina D, las quinasas dependientes de la ciclina 4 y 6 (CDKs 4 y 6), la hipofosforilación de la proteína del retinoblastoma, la inhibición de la E2F1 y la reducción de la dihidrofolato reductasa (DHFR), lo que inhibe la síntesis de ADN.
Además, en algunas células cancerosas, los aumentos en la SM están asociados con la agrupación de los receptores Fas (FasR) y la inducción de apoptosis sin ligandos.
En las líneas celulares de glioma, los aumentos en SM están asociados con la inhibición de las vías Ras/MAPK y PI3K/Akt, en asociación con la sobreexpresión de p27Kip1. Finalmente, un análisis de la base de datos del Repositorio de Datos de Neoplasia Cerebral Molecular (REMBRANDT) para la supervivencia de pacientes con glioma muestra que el peso de la expresión génica del metabolismo relacionado con la SM en la supervivencia de pacientes con glioma es similar al de los genes relacionados con el glioma.
Debido a su baja toxicidad y efecto antitumoral en modelos celulares y animales, su estatus de medicamento huérfano para el tratamiento del glioma por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) fue reconocido recientemente y se inició un estudio no aleatorizado de fase 1/2A con etiqueta abierta en pacientes con tumores sólidos avanzados, incluyendo glioma maligno. Este artículo es parte de un número especial titulado: Membrane Structure and Function: Relevancia en la Fisiología, Patología y Terapia Celular.
Lladó V, López DJ, Ibarguren M, Alonso M, Soriano JB, Escribá PV, Busquets X.
Biochim Biophys Acta. 2014 Jun;1838(6):1619-27. doi: 10.1016/j.bbamem.2014.01.027. Epub 2014 Feb 10. PMID: 24525074
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