La abundancia de las isoformas de proteína quiinasa C-alfa y beta (PKC-alfa beta), el ARN mensajero PKC-alfa (m) y las subunidades de proteína G de unión al nucleótido de guanina (G alfa(i1/2), G alfa(o) y G beta) se cuantificaron en la corteza cerebral de las ratas después de tratamientos agudos y crónicos con diversos opiáceos.
El tratamiento agudo (100 mg/kg durante 2 h) y crónico (10 a 100 mg/kg durante 5 días) con morfina disminuyó de forma similar la inmunorreactividad de la PKC-alfa beta (28% y 32%, respectivamente). El tratamiento agudo (2 h) y crónico (5 días) con otros mu-agonistas, la heroína (30 mg/kg y 10 a 30 mg/kg) y la metadona (30 mg/kg y 5 a 30 mg/kg) también indujeron disminuciones similares de la PKC-alfabeta (aguda: 25% y 23%; crónica: 28% y 18%).
Después de los tratamientos crónicos, la abstinencia espontánea (48 h) o la abstinencia de opiáceos precipitada por naloxona (2 mg/kg) (2 h) dio lugar a un aumento de la regulación de la PKC-alfabeta por encima de los niveles de control (30-38%), y en el caso de la abstinencia de morfina, a un aumento concomitante marcado de la expresión de los niveles de ARNm de la PKC-alfa (2,3 veces).
Los tratamientos agudos (2 h) con pentazocina (80 mg/kg, mezcla de kappa/agonista delta y mu-antagonista), espiradolina (30 mg/kg, agonista kappa selectivo) y encefalina [D-Pen2, D-Pen5] (14 nmol i.c.v., agonista delta selectivo) indujeron disminuciones significativas de la PKC-alfa (19-33%). El tratamiento crónico (5 días) con pentazocina (10 a 80 mg/kg), pero no con espiradolina (2 a 30 mg/kg), también indujo una disminución similar de la PKC-alfabeta (35%).
En ratas dependientes de pentazocina o espiradolina, la naloxona (2 mg/kg) no indujo una regulación ascendente de la PKC-alfabeta cerebral. El tratamiento agudo (10 mg/kg durante 2 h) y crónico (2×10 mg/kg durante 5 y 14 días) con naloxona no alteró la inmunorreactividad de la PKC-alphabeta.
El tratamiento crónico, pero no el agudo, con agonistas mu (morfina, heroína y metadona) aumentó las inmunorreactividades de las subunidades de la proteína G alfa(i1/2) (33-37%), G alfa(o), (25-41%) y G beta (10-33%). En ratas dependientes de la heroína y la metadona, la abstinencia precipitada (2 h) no modificó el aumento de estas proteínas G inducido por el tratamiento crónico con opiáceos.
En marcado contraste con los mu-agonistas, el tratamiento crónico con altas dosis de pentazocina y espiradolina o el tratamiento agudo con encefalina [D-Pen2, D-Pen5] no resultó en la regulación de estas subunidades de la proteína G. Después del tratamiento crónico con mu-agonistas, se encontraron correlaciones negativas significativas cuando los cambios porcentuales en la inmunorreactividad de la PKC-alfabeta se relacionaron con los cambios porcentuales en la inmunorreactividad de G alfa(i1/2), (r = -0.53, n = 29) y G beta (r = -0.41, n = 24) en los mismos cerebros.
La abundancia de PKC-alfabeta no se correlacionó significativamente con la densidad de G alfa(o) (r = -0,21, n = 28). En conjunto, los resultados indican que el sistema cerebral PKC-alfa beta puede jugar un papel regulador importante en la tolerancia y dependencia de los opiáceos.
Además, la posible comunicación cruzada in vivo entre esta enzima reguladora y las proteínas G inhibidoras específicas también puede ser relevante en los procesos celulares y moleculares de la adicción a los opiáceos.
Ventayol P, Busquets X, Garcia-Sevilla JA.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1997 Apr;355(4):491-500. PMID:9109366.