La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa con necesidades terapéuticas no satisfechas. Tanto el envejecimiento natural como la EA se han asociado con una disminución significativa del ácido graso poliinsaturado omega-3 (DHA) y, en consecuencia, se ha propuesto la administración de DHA como un posible tratamiento para esta patología.
Sin embargo, los ensayos clínicos recientes en pacientes con afecciones leves a moderadas no han sido concluyentes con respecto a la eficacia real del DHA para detener esta enfermedad. Aquí, mostramos que el nuevo derivado hidroxilo del DHA (ácido 2-hidroxidroxicosahexaenoico – OHDHA) tiene un fuerte potencial terapéutico para tratar la EA.
Demostramos que la administración de OHDHA aumenta los niveles de DHA en el cerebro de un modelo de ratón transgénico de EA (5xFAD), así como los de especies de fosfatidiletanolamina (PE) que transportan ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) largos. En ratones 5xFAD, la administración de OHDHA indujo modificaciones de lípidos que fueron paralelas con una reducción en la acumulación de amiloides-β (Αβ) y la recuperación completa de las puntuaciones cognitivas.
La administración de OHDHA también redujo los niveles de Aβ en modelos celulares de EA, en asociación con alteraciones en la distribución subcelular de las secretasas y también redujo la fosforilación de la proteína tau inducida por Aβ Además, el OHDHA mejoró la supervivencia de las células diferenciadas de tipo neuronal expuestas a diferentes insultos, como la neurotoxicidad mediada por oligómeros Aβ y NMDA.
Estos resultados fueron apoyados por estudios modelo de membranas en los que se demostró que la incorporación de OHDHA en vesículas similares a los injertos de lípidos reduce la afinidad de unión de oligómeros y fibrilares a las membranas. Finalmente, las concentraciones de OHDHA utilizadas aquí no produjeron toxicidad relevante en embriones de pez cebra in vivo.
En conclusión, demostramos los efectos pleitrópicos de OHDHA que podrían ser beneficiosos para tratar la EA, lo que sugiere que un evento aguas arriba, probablemente la modulación de la composición y estructura lipídica de la membrana, influye en la homeostasis celular invirtiendo el proceso neurodegenerativo.
Este artículo es parte de un número especial titulado: Estructura y función de la membrana: Relevancia en la Fisiología, Patología y Terapia Celular.
Torres M, Price SL, Fiol-Deroque MA, Marcilla-Etxenike A, Ahyayauch H, Barceló-Coblijn G, Terés S, Katsouri L, Ordinas M, López DJ, Ibarguren M, Goñi FM, Busquets X, Vitorica J, Sastre M, Escribá PV.
Biochim Biophys Acta. 2014 Jun;1838(6):1680-92. doi: 10.1016/j.bbamem.2013.12.016. Epub 2013 Dec 27. PMID: 24374316.
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