Los miméticos triacilglicerol regulan las interacciones con la membrana de la enzima ramificadora del glucógeno: implicaciones para la terapia.
La enfermedad corporal del poliglucosán en adultos (APBD) es un trastorno neurológico caracterizado por el inicio de la vejiga neurogénica en adultos, espasticidad, debilidad y pérdida sensorial.
La enfermedad es causada por una enzima defectuosa ramificadora de glucógeno (GBE) (GBE1Y329S) que produce glucógeno menos ramificado, globular y soluble, que tiende a agregarse.
Exploramos aquí si, a pesar de ser una enzima soluble, la actividad de GBE1 está regulada por las interacciones proteína-membrana. Debido a que las proteínas solubles pueden entrar en contacto con una amplia variedad de membranas celulares, investigamos las interacciones de las proteínas WT y GBE1Y329S purificadas con diferentes tipos de membranas modelo (liposomas).
Interesantemente, tanto la triheptanoína como algunos miméticos de triacilglicerol (TGMs) que hemos diseñado (TGM0 y TGM5) mejoran notablemente la actividad del GBE1Y329S, posiblemente lo suficiente para revertir los síntomas de APBD.
Demostramos que la mutación GBE1Y329S expone un estiramiento de aminoácidos hidrofóbicos, que pueden estabilizar y mejorar o, alternativamente, reducir la actividad enzimática mediante la alteración de las interacciones proteína-membrana. Además, encontramos que el TW, pero no el Y329S, la actividad GBE1 está modulada por el Ca2+ y la fosfatidilserina, probablemente asociada con la regulación mediada por GBE1 del consumo y almacenamiento de energía.
La estabilización térmica y el aumento de la actividad GBE1Y329S inducida por el TGM5 y su estructura de aceite omega-3 sugieren que esta molécula tiene un potencial terapéutico considerable para el tratamiento de la APBD.
Derechos de autor © 2017 por la Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular, Inc.
Alvarez R, Casas J, López DJ, Ibarguren M, Suari-Rivera A, Terés S, Guardiola-Serrano F, Lossos A, Busquets X, Kakhlon O, Escribá PV.
J Lipid Res. 2017 Aug;58(8):1598-1612. doi: 10.1194/jlr.M075531. Epub 2017 Jun 19. PMID: 28630259