La respuesta a la proteína mal plegada (UPR) y la autofagia son dos procesos celulares involucrados en la limpieza de proteínas intracelulares mal plegadas. Ambas vías son dianas para moléculas que pueden servir como tratamientos para varias enfermedades, incluyendo trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (EA).
En el presente trabajo se muestra que el 2-hydroxy-DHA (HDHA), un derivado del ácido docosahexaenoico (DHA) restaura la función cognitiva en un modelo de ratón transgénico de EA, modula la UPR y la autofagia en células SH-SY5Y diferenciadas similares a neuronas. Una leve exposición terapéutica a HDHA indujo la activación del UPR, caracterizada por la regulación del chaperón molecular Bip, así como por la estimulación mediada por PERK de la fosforilación en eIF2α Las proteínas clave involucradas en la iniciación de la autofagia, como la beclina-1, y varias proteínas Atg involucradas en la maduración del autofagosoma (Atg3, Atg5, Atg12 y Atg7), también fueron aumentadas en la exposición a HDHA.
Además, cuando se estudió la autofagia mediada por HDHA después de la estimulación del péptido amiloide β (Aβ) para imitar el entorno neurotóxico de la EA, se asoció con un aumento de la supervivencia celular, lo que sugiere que la modulación impulsada por HDHA de este proceso al menos en parte media los efectos neuroprotectores de este nuevo fármaco antineuroregenerativo. Los presentes resultados explican en parte los efectos farmacológicos de la inducción de la recuperación completa de las puntuaciones cognitivas en modelos murinos de EA.
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