El síndrome del cromosoma X frágil es la forma más común de retraso mental hereditario. Es causada por el aumento de la longitud de un tramo de repeticiones de tripletes CGG dentro del gen FMR1. Una mutación completa (> 200 repeticiones) conduce a la metilación de la isla CpG y al silenciamiento del gen FMR1.
Presentamos aquí a dos hermanas que son heterocigotos compuestos para una mutación completa y un alelo intermedio de 53 repeticiones, una de ellas con retraso mental y características clínicas de un varón afectado (retraso del habla, hiperactividad, orejas grandes, mandíbula prominente, aversión a la mirada), mientras que la otra es borderline normal (retraso leve).
Los análisis de expresión de Southern blot y FMRP mostraron que la hermana con retraso mental tenía el gen FMR1 normal totalmente metilado y sin proteína detectable, mientras que su hermana tenía el 70% de sus células con el gen FMR1 normal sin metilado y con niveles normales de FMRP. Encontramos que las diferencias fenotípicas observadas entre ambas hermanas que son citogenéticamente normales, son causadas por una inactivación extrema e inclinada del cromosoma X.
El análisis de la familia extendida mostró que la mayoría de los otros miembros femeninos de la familia que portan una mutación previa o una mutación completa mostraron algún grado de sesgo en su inactivación del cromosoma X.
La presencia de varios miembros de la familia con inactivación X sesgada y la dirección y el grado de sesgo es inconsistente con una mera selección durante el desarrollo, y sugiere un origen genético para este fenómeno.
Heine-Suñer D, Torres-Juan L, Morlà M, Busquets X, Barceló F, Picó G, Bonilla L, Govea N, Bernués M, Rosell J.
Am J Med Genet A. 2003 Oct 1;122A(2):108-14. PMID:12955761.