La pérdida de músculo esquelético (caquexia) está asociada con una variedad de trastornos crónicos o inflamatorios y desde hace mucho tiempo se ha reconocido como un signo de mal pronóstico.
Actualmente se acepta que el factor de necrosis tumoral alfa de citoquinas (TNF-alfa; caquectina) juega un papel clave en el desarrollo de esta enfermedad. La muerte celular apoptótica inducida por TNF-alfa representa un mecanismo potencial por el cual se puede presentar desgaste muscular. Se han acumulado pruebas de que la citoquina interferón gamma (IFN-gamma) puede actuar como modulador de la señalización del TNF-alfa.
Por lo tanto, el presente estudio fue diseñado para dilucidar si el TNF-alfa puede inducir directamente la apoptosis en miotubos diferenciados, para evaluar las propiedades antiapoptóticas potenciales del IFN-gamma y para obtener información sobre las vías de señalización implicadas en los efectos moduladores del IFN-gamma.
Se permitió que los mioblastos de la línea celular murina C2C12 se diferenciaran en un medio de suero bajo y se evaluó la miogénesis mediante la expresión de proteínas específicas del músculo. Los miotubos no proliferantes, polinucleados y totalmente diferenciados se obtuvieron después de siete días en medios de diferenciación.
Exposición de miotubos C2C12 a TNF-alfa durante 48 h de apoptosis inducida, caracterizada por una mayor actividad de la caspasa 3, que dio lugar a la ruptura de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y a un aumento de la fragmentación del ADN asociado a la histona. Estos efectos se revierten completamente en presencia de IFN-gamma.
Esta citoquina indujo la disminución de la regulación del subtipo 2 de los receptores TNF-alfa (TNF-R2), mejoró la translocación de NF-kappaB inducida por TNF-alfa al núcleo y la unión al ADN y aumentó la inmunorreactividad de la proteína c-IAP1, miembro de la familia de genes inhibidores de la apoptosis (IAP), cuya síntesis es estimulada por NF-kappaB a nivel transcripcional. Juntos, estos resultados demuestran que el TNF-alfa induce directamente la apoptosis en miotubos diferenciados y sugieren que la citoquina IFN-gamma, podría representar una nueva herramienta terapéutica inmunoadyuvante para el manejo de la caquexia.
Tolosa L, Morlá M, Iglesias A, Busquets X, Lladó J, Olmos G.
Cell Signal. 2005 Nov;17(11):1333-42. Epub 2005 Mar 29. PMID:16125053