ANTECEDENTES: Los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) son una familia de inhibidores COX1 y COX2 utilizados para reducir la síntesis de mediadores proinflamatorios. Además, la inflamación a menudo conduce a una generación dañina de óxido nítrico.
Se están realizando esfuerzos para descubrir moléculas más seguras de AINEs capaces de inhibir la síntesis de mediadores lipídicos pro-inflamatorios y óxido nítrico para reducir los efectos secundarios asociados con las terapias a largo plazo.
METODOLOGÍA/PRINCIPALES CONCLUSIONES: El análogo del ácido araquidónico (AA), el ácido 2-hidroxi-aracidónico (2OAA), fue diseñado para inhibir las actividades de COX1 y COX2 y se predijo que tendría energías de unión similares a las del AA para los sitios catalíticos de COX1 y COX2.
Se investigó la interacción de AA y 2OAA con COX1 y COX2 calculando la energía libre de enlace y la función Fukui. Se determinó la toxicidad en células microgliales BV-2 de ratones. Las actividades de COX1 y COX2 (producción de PGH2) se midieron in vitro.
La expresión COX1 y COX2 en células U937 similares a macrófagos humanos se llevó a cabo mediante análisis de Western blot, inmunocitoquímica y RT-PCR. Se determinó la producción de NO (método Griess) e iNOS (Western blot) en células microgliales BV-2 de ratón. La eficacia comparativa de 2OAA, ibuprofeno y cortisona para reducir los niveles séricos de TNF-α se determinó en ratones con LPS C57BL6/J.
Demostramos que la presencia del grupo -OH reduce la probabilidad de que 2OAA sea sometido a la abstracción de H* en COX, sin alterar significativamente la energía libre de unión. La 2OAA inhibió las actividades de la COX1 y la COX2 y la expresión de la COX2 en macrófagos derivados de U937 humanos desafiados con LPS.
Además, 2OAA inhibió la expresión de iNOS y la producción de NO en las células microgliales BV-2. Finalmente, la administración oral de 2OAA disminuyó los niveles de TNF-α en plasma in vivo.
Lopez DH, Fiol-deRoque MA, Noguera-Salvà MA, Terés S, Campana F, Piotto S, Castro JA, Mohaibes RJ, Escribá PV, Busquets X.
PLoS One. 2013 Aug 27;8(8):e72052. doi: 10.1371/journal.pone.0072052. eCollection 2013.
PMID: 24015204.